破译记忆密码

记忆是如何形成的？通过对小鼠的研究，科学家日趋接近大脑形成记忆的规则。对记忆密码的破译，使得科学家可以利用同样的原理，开发出拥有学习记忆能力、能与人类直接对话的智能电脑及机器人，甚至可以将我们的记忆与想法转化为二进制代码，储存在电脑上，让我们的思维通过网络去遨游远方。

科学家距离破译记忆密码这个目标又近了一步。目前，他们已经能将小鼠的大脑活动转换成二进制代码，并能根据代码准确预测出小鼠曾经历过的事件。

任何从地震中逃生的人，都不会忘记那恐怖的情景：大地在颤抖，路面变得扭曲，空气中弥漫着房屋倒塌时扬起的灰尘，玻璃破碎的声音简直要刺破耳膜；房屋内，各种摆设从架子上翻滚而下……我们为什么能清晰地记住这些情景？这要归功于大脑在进化过程中获得的能力：从重要事件中获取知识，然后付诸实践，以便遇到同类事件时，迅速作出反应。正是这种从已往经历中汲取经验的能力，使动物们能适应这个错综复杂、千变万化的世界。

几十年来，神经科学家一直在研究大脑，希望揭开记忆形成的秘密。近几年，在一系列构思巧妙的实验中，我和同事利用能同时记录200多个神经元活动的先进技术，结合高效的数学分析工具，发现了大脑从经历中提取重要信息的方式，以及将信息转变为记忆的基本机理。我们与其他研究小组的最新结果都显示：单个神经元间简单的线性信号传递，不足以产生知觉与记忆，相反，这一过程需要大量神经元的参与 。

我们的研究还表明，编码记忆的神经元网络同时还发挥着提取抽象概念的作用，使我们能把日常体验转化为知识与观念。这些研究结果让生物学家更了解大脑将神经脉冲转变为知觉、记忆、知识乃至行为的一系列规则，距离破译神经密码这个目标又近了一步。对这些规则的认识有助于研究人员开发更为顺畅的大脑—机器转换界面，设计新一代智能电脑和机器人。甚至，还可以编写一本有关大脑活动的密码天书，通过监测大脑的活动，来解读人们的记忆和思想。

记忆难题

每个人都有记忆，但记忆究竟是什么？却没人知道。“聪明鼠”的诞生促使作者与他的同事对这个问题进行思考与探索，他们发明了一种巧妙的方法，可以同时监测200多个神经元的活动。

我的研究小组对大脑记忆密码的兴趣，源于对学习记忆的分子机制的研究。1999年秋天，运用遗传工程手段，我们培育出了一种记忆力增强型小鼠——昵称杜奇，这是上世纪90年代，风行美国的电视剧《天才小医生》（Doogie Howser，M.D.）中主角的名字。与普通小鼠相比，杜奇在各项学习记忆测试中均有上佳表现：学得更快、记得更牢。这项研究引起了人们极大的兴趣，很多人都在讨论这一话题，我们的工作甚至登上了《时代周刊》的封面。但我们的发现也让我不禁想知道：记忆究竟是什么？

其实，今天的科学家对记忆已经有了一定的理解，不仅知道大脑必须依赖海马区，才能将亲身体验转化为长时记忆，还知道在这个转换过程中，哪些分子发挥着关键作用。比如NMDA受体，正是改变了这个受体，我们才培育出了“聪明鼠”。但有一个问题始终没人找到答案：大脑中，神经细胞的活动如何形成记忆？几年前，我开始思考，能否从数学和生理学的角度来描述记忆？在记忆形成时，我们能否发现相应的神经网络动态特征，并直观地描述它的活动形式？能否洞察神经元群体在抽提和记录经历中最重要情节时，所采用的组织原理？

为了探索记忆的神经编码，首先得设计出效果更好的监测大脑活动的设备。我们希望继续以小鼠为实验对象，部分原因是我们可以通过基因工程技术，改变小鼠的学习记忆能力，比如培育出聪明鼠“杜奇”和记忆缺陷型小鼠，最终我们可以通过监测它们和普通小鼠大脑神经活动的异同来进行比较。目前，虽然研究人员能在清醒的猴子大脑上监测数百个神经元的活动，但在小鼠的大脑上，一次却最多只能观察20～30个脑细胞，这主要是因为小鼠的大脑太小——仅有一颗花生那么大。于是，我和林龙年（本文译者，当时在作者的实验室里做博士后研究）研制了一种记录装置，可以在清醒、自由活动的小鼠大脑上，监测大量神经元的活动。

接下来我们设计的实验，充分利用了大脑与生俱来的能力：记下对人生有重大影响的事件。目睹9·11恐怖袭击、从地震中逃生、从高楼跌落等经历都会让人终身难忘。所以，我们设计的实验也模拟了上述惊心动魄的事件，这些经历无疑会在小鼠大脑内留下深刻的记忆。我们推测，要编码如此“牢固”的记忆，可能涉及海马区中大量脑细胞的活动，这样就降低了我们观察被这些事件激活的脑细胞的难度，从而采集到足够的数据，来揭示记忆形成时的活动形式和它的组织原理。

我们选取的“重大事件”有：晃动小鼠所在的笼子（模拟地震）；在小鼠背部突然吹送凉风（模拟猫头鹰从空中俯冲而下）；垂直坠落小鼠乘坐的“电梯”（第一次做这个实验时，我们用的是一个装饼干的罐子）。在长达几个小时的实验过程中，每只小鼠都经历了7次各种“事件”。在每次事件发生时以及随后的间隔期，我们在对人和动物的记忆形成至关重要的海马CA1区，记录到了多达260个神经元的放电活动。

数据里的秘密

记录下神经元的活动后，科学家开始挖掘隐藏在数据里的秘密。他们用数学方法将大量的数据转化为一个三维可视空间，每一种神经元群体的活动在三维空间里就会形成一个椭圆球，而且，小鼠的大脑活动一发生改变，椭圆球也会随之改变。

收集数据后，我们开始搜寻编码这些惊吓事件记忆的神经活动模式。我和另一位博士后雷穆斯·奥斯坎（Remus Osan）一起，利用高效的模式识别法（尤其是多元判别技术，multiple discriminant analysis，缩写为MDA）分析收集到的数据。这种方法可以大大简化复杂的数学问题，把令人头疼的超高维空间维度的问题（比如，260个神经元在惊吓事件一前一后的活动变化，就构成了520个维度）降维处理成三维可视空间。尽管此时的三维空间中的任何一个坐标轴都不再代表可测量的神经元活动，但正是在这样的低维数学空间中，能够清楚地鉴别出由各种事件引起的不同活动模式。

当我们把单个动物上记录到的所有神经元活动，投射到这样的三维空间里时，形成了代表神经网络活动的4个椭圆球：其中1个表示大脑处于安静状态，其余3个椭圆球分别对应于地震事件、吹气事件和坠落事件。由此看出，海马ＣＡ１区的神经元群对于不同的惊吓事件，会有不同的活动模式。我们认为，这些活动模式代表的是一个综合信息，包括了动物在经历上述事件时产生的知觉和情绪及知识等。

为了进一步观察在动物经历各种事件时,大脑活动的动态变化，我们运用“移动窗口”技术，对记录到的几小时长的数据进行全程扫描——以0.5秒窗口时间为扫描步长，对得到的每个窗口范围内的数据都进行同样的多元判别分析。结果显示，我们能在数学三维空间直接观察到，动物对各类事件形成记忆时，大脑的活动模式是如何变化的。当某只小鼠经历地震事件时，我们可以看到活动模式从“安静椭圆”中快速投射到“地震椭圆”中，然后又折回到“安静椭圆”中，在三维空间中留下了一个三角形的特征运动轨迹。

这一动态分析使我们发现了更为有意义的现象：与这些惊吓事件相关的活动模式，在事件结束之后的一段时间内，会自发重复，间隔时间从几秒到几分钟不等。重复产生的活动模式与原始反应的形状轨迹极为相似，只是幅度略小。这些活动模式的重复产生表明，经过海马系统的信息已经被输入大脑的记忆环路中。我们推测，大脑活动模式的重复产生，多半是因为小鼠惊魂未定，还在回想刚刚经历的事件。这种对记忆痕迹自发激活、进行定性定量分析的能力，为研究“新鲜”的记忆如何转变为长时记忆，以及这一过程在“聪明鼠”和“健忘鼠”身上会受到怎样的影响，开启了一扇大门。

翻译 钱卓 林龙年 张木户